Nowoczesne podejście do terapii wewnątrzpęcherzowej przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego

O.D. Nikitin – Bogomolets National Medical University Kyiv

Trudności w leczeniu pacjentów z przewlekłym nawracającym zapaleniem pęcherza moczowego wynikają z różnych czynników, takich jak zjadliwość uropatogennej Escherichia coli oraz stan miejscowej oporności błony śluzowej pęcherza moczowego i ich wzajemne oddziaływanie. Wlewki Instilanu w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego doprowadziły do ​​wyraźnej poprawy klinicznej u 95% pacjentów, a także do ponad dwukrotnego zmniejszenia liczby nawrotów zapalenia pęcherza moczowego, co znacznie poprawiło jakość życia pacjentów. Uzyskane wyniki pozwalają nam rekomendować stosowanie dopęcherzowych iniekcji hialuronianu sodu w leczeniu różnych postaci przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego.
Słowa kluczowe: przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego, terapia dopęcherzowa, hialuronian sodu.

Zapalenie pęcherza moczowego jest jedną z najczęstszych chorób urologicznych. Rocznie w samych Stanach Zjednoczonych około 3 miliony pacjentów zgłasza się do lekarzy z powodu różnych postaci zapalenia pęcherza moczowego.
Zakażenie bakteryjne jest najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego. Około 40–50% kobiet doświadczyło ostrego zapalenia pęcherza moczowego przynajmniej raz w życiu, a u 20–30% kobiet nawrót choroby następuje w ciągu 3–4 miesięcy od pierwszego epizodu zakażenia dróg moczowych.
Około 10–20% z nich cierpi na nawracające zapalenie pęcherza moczowego w ciągu całego życia. Rozpoznanie nawracającego zapalenia pęcherza moczowego opiera się na stwierdzeniu 2 zaostrzeń w ciągu 6 miesięcy lub 3 zaostrzeń w ciągu roku, co znacząco wpływa nie tylko na jakość życia pacjentów, ale ma również duży wpływ społeczny i ekonomiczny na całe społeczeństwo [1].
Ostatnio istnieją eksperymenty potwierdzające powstawanie wewnątrzkomórkowych społeczności bakteryjnych w komórkach nabłonka dróg moczowych, co zapewnia przetrwanie Escherichia coli w drogach moczowych [15].
Trudności w leczeniu pacjentów z przewlekłym nawracającym zapaleniem pęcherza moczowego są spowodowane różnymi czynnikami, takimi jak wirulencja uropatogennej Escherichia coli, a także stan miejscowej oporności błony śluzowej pęcherza moczowego i ich interakcje. Uropatogenna Escherichia coli jest w stanie stymulować odpowiedź immunologiczną makroorganizmów. Znana jest immunomodulacyjna rola wewnątrzkomórkowych patogenów przenoszonych drogą płciową, która stwarza warunki do rozwoju bakteryjnego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet [2].
Procesy zanikowe mają ogromne znaczenie w rozwoju i podtrzymywaniu przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Najcięższe schorzenia, które są również objawami przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego, to cystalgia i śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, które są oporne na standardowe leczenie zachowawcze [8].
W przypadku śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego dochodzi do zmian faz przebiegu procesów zapalnych, co prowadzi do silnego zespołu bólowego i zmniejszenia pojemności pęcherza moczowego z narastającą dysurią. Ten obraz kliniczny i towarzyszące mu objawy morfologiczne wskazują na cykliczny charakter choroby z częstymi okresami remisji i zaostrzeń [9].
Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego to choroba charakteryzująca się długotrwałą reakcją zapalną w tkance pęcherza moczowego. Przyczyną nacieku zapalnego w błonie śluzowej i warstwach podśluzówkowych ściany pęcherza moczowego jest uszkodzenie substancji pośredniej tkanki łącznej z różnych przyczyn – zarówno wrodzonych, jak i nabytych. Niezależnie od tych przyczyn, skutkiem jest zaburzenie fizjologicznego procesu regeneracji nabłonka pęcherza moczowego i funkcji barierowej nabłonka przejściowego [12].
Zmiany te prowadzą do procesów dysregeneracyjnych w nabłonku dróg moczowych, a następnie do zmiany fizjologicznego rozmieszczenia subpopulacji komórek jednojądrowych. Powyższe zmiany można interpretować jako śródmiąższowy stan zapalny z objawami niedoboru glikozaminoglikanów [3].
Glikozaminoglikany, a w szczególności hialuronian cynku, jako biopolimery typu mukopolisacharydów, są najważniejszymi składnikami tkanki łącznej, skóry i błon śluzowych. Ze względu na wysoką hydrofilowość łatwo tworzy matrycę dyspersyjną z cząsteczkami wody, co jest istotne dla utrzymania mechanizmów ochronnych, a także elastyczności skóry i błon śluzowych [4, 10]. Najważniejszym faktem jest to, że kwas hialuronowy nasila migrację fibroblastów. Lokalne stężenie kwasu hialuronowego wzrasta w procesie regeneracji tkanek: stwarza to optymalne warunki do aktywacji migracji i proliferacji komórek zaangażowanych w regenerację tkanek. Lokalne mikrokrążenie poprawia się w wyniku takich właściwości angiogennych. W przypadku procesów patologicznych stężenie kwasu hialuronowego w tkankach spada z powodu takiej nierównowagi, a proces regeneracji ulega spowolnieniu. W przypadku śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego stężenie kwasu hialuronowego w błonie śluzowej pęcherza maleje, co prowadzi do zmniejszenia proliferacji i regeneracji nabłonka, na co może wpływać miejscowe zastosowanie kwasu hialuronowego. Kwas hialuronowy występuje naturalnie w postaci soli sodowych; jest homopolimerem M-acetylo-O-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego, połączonym wiązaniami 1-3-beta. Masa cząsteczkowa waha się od 1000 do kilku milionów daltonów [13].
Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że kwas hialuronowy wiąże się z dużą liczbą cząsteczek w roztworach wodnych, tworząc gęste „sito” molekularne. Matryca dyspersyjna tworzy kanaliki umożliwiające selektywną dyfuzję cząsteczek rozpuszczalnych w wodzie. Obszary hydrofobowe regularnie powtarzają się na cząsteczce, co ułatwia interakcję między błonami komórkowymi a białkami typu hydrofobowego [11]. Należy zauważyć, że kwas hialuronowy kontroluje zawartość wody w płynie pozakomórkowym, przeciwdziałając wnikaniu bakterii. Ponadto wiąże się z kationami i znacząco wpływa na mobilność komórek oraz regenerację tkanek [4].
Leczenie nawracających zakażeń dolnych dróg moczowych stanowi duże wyzwanie. Długotrwałe kuracje przeciwdrobnoustrojowe doustnymi dawkami przynoszą pozytywne efekty tylko w trakcie leczenia, natomiast częste nawroty infekcji obserwuje się ponownie po zaprzestaniu terapii [5].
Co więcej, takie taktyki prowadzą do rozwoju mikroorganizmów opornych na leki przeciwdrobnoustrojowe [6, 14].
Terapia szczepieniami jak dotąd nie spełniła oczekiwań. Nawracające zapalenie pęcherza moczowego jest trudne do leczenia zachowawczego, co skłania wielu badaczy do poszukiwania nowych terapii.
Dopęcherzowe stosowanie kwasu hialuronowego jest obiecującą metodą, ale wymaga przeprowadzenia kilku badań randomizowanych.
Wszystkie powyższe czynniki decydują o istotności tego tematu.

MATERIAŁY I METODY

Zbadano łącznie 95 kobiet ze wstępnym rozpoznaniem przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego, cystalgii i śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Pacjentki zgłaszały zazwyczaj te same dolegliwości, takie jak: stałe lub okresowe bolesne oddawanie moczu, częstomocz, ból cewki moczowej, ból w podbrzuszu, otyłość powyżej spojenia łonowego, nasilające się wraz z napełnianiem pęcherza i osiągające największe nasilenie pod koniec oddawania moczu, uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza moczowego, parcie naglące, a niekiedy nadreaktywność pęcherza moczowego. Na podstawie pełnego badania fizykalnego spośród 95 pacjentek wybrano 30 kobiet, spośród których na podstawie opracowanej karty badania (uwzględniono obecność lub brak objawów zakażenia dróg moczowych, w tym zakażeń przenoszonych drogą płciową, z wyjątkiem dolegliwości, wywiadu, badania fizykalnego i wyników badań laboratoryjnych) podzielono na 3 grupy:

• I. Pacjenci z zakażeniem układu moczowego, tj. z nawracającym bakteryjnym zapaleniem pęcherza moczowego, a w szczególności z zakażeniami przenoszonymi drogą płciową – 10 (33,3%) pacjentów.
• II. Pacjenci z bolesnym oddawaniem moczu w okresie pomenopauzalnym, bez laboratoryjnego potwierdzenia zakażenia układu moczowego – 11 (36,7%) pacjentów.
• III. Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego – 9 (30%) pacjentów.

Do badania pacjentów opracowano indywidualną kartę rejestracyjną, która zawierała następujące dane: wiek, płeć, jednostkę chorobową, ciężkość przebiegu choroby, dane z wywiadu, morfologię krwi i badanie moczu, badanie moczu pod kątem flory bakteryjnej i wrażliwości na leki przeciwdrobnoustrojowe, badanie mikroskopowe rozmazów z cewki moczowej, pochwy i szyjki macicy, diagnostykę PCR w kierunku zakażeń przenoszonych drogą płciową. Badania przeprowadzono na fotelu ginekologicznym (według wskazań – konsultowanym przez lekarza ginekologa), USG nerek i pęcherza moczowego, badanie urodynamiczne oraz urografię wydalniczą (według wskazań). Do oceny nasilenia dysurii i zespołu bólowego wykorzystano dzienniczki oddawania moczu oraz wzrokowo-analogową skalę bólu (VAS).
Analizę porównawczą zmian ilościowych charakteryzujących stan kliniczny, laboratoryjny i czynnościowy układu moczowego przeprowadzono metodą statystyki opisowej z wykorzystaniem nieparametrycznego testu Wilcoxona. Do analizy cech jakościowych wykorzystano metodę statystyczną kryterium chi-kwadrat (x2). Opisując cechy jakościowe rozkładu danych, w obliczeniach wykorzystano błąd standardowy proporcji (m), a do oceny cech ilościowych – odchylenie standardowe (o). Przetwarzanie i prezentację graficzną danych przeprowadzono z wykorzystaniem statystycznych programów komputerowych „Statistica 6.0” i „Excel 2003”.

WYNIKI BADAŃ I DYSKUSJA

Podczas pełnego badania fizykalnego 30 pacjentów z przewlekłym nawracającym zapaleniem pęcherza moczowego zidentyfikowano różne stany chorobowe. Pacjentów podzielono na trzy grupy nozologiczne:

• Grupa I – pacjenci z przewlekłym nawracającym bakteryjnym zapaleniem pęcherza moczowego.
• Grupa II – pacjenci z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego po menopauzie.
• Grupa III – pacjenci z niebakteryjnymi postaciami przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego.

Pomimo zróżnicowanego wieku pacjentów w 3 grupach badawczych, w połączeniu z obecnością lub brakiem bakteryjnego zakażenia dróg moczowych i wewnątrzkomórkowych patogenów przenoszonych drogą płciową, wszyscy pacjenci mieli dość podobną, nasiloną symptomatologię kliniczną z częstymi nawrotami choroby i niską jakością życia. Wszyscy pacjenci mieli dość długie doświadczenie leczenia choroby bez zadowalającego efektu. Leczenie polegało na podawaniu leków przeciwbakteryjnych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, uspokajających, przeciwdepresyjnych, przeciwhistaminowych itp. Oprócz farmakoterapii ogólnoustrojowej, pacjentom podawano dopęcherzowo wlewy różnych substancji, takich jak colergol, protargol, olej rokitnikowy, antybiotyki i środki znieczulające miejscowo. Dodatkowo w leczeniu naszych pacjentów stosowano różnorodne metody fizjoterapeutyczne. Wszystkie te metody z pewnością na pewien czas zmniejszyły nawroty choroby, złagodziły nasilenie objawów klinicznych i w pewnym stopniu poprawiły jakość życia pacjentów.
Analizując możliwe mechanizmy etiologii i patogenezy choroby w trzech grupach nozologicznych, po dogłębnym badaniu cech klinicznych, cystoskopowych i morfologicznych, stwierdziliśmy szereg cech stanu ściany pęcherza moczowego i jego nabłonka. Pacjenci ze wszystkich grup mieli cystoskopowe objawy uszkodzenia nabłonka dróg moczowych.
W wyniku badania endoskopowego 30 pacjentów, przekrwienie błony śluzowej różnego stopnia w okolicy trójkąta pęcherzowego, szyi pęcherza moczowego i ujścia wewnętrznego cewki moczowej stwierdzono u 14 (46,7%) z nich. W tych przypadkach objaw ten był wyraźniejszy w grupach I i III. Kłębuszki nerkowe wykryto podczas cystoskopii u 8 pacjentów, co stanowiło 26,7% wszystkich pacjentów. Analizując to kryterium, w zależności od grupy nozologicznej, stwierdzono, że objaw ten występował istotnie częściej w grupie IIII niż u pacjentów z pozostałych grup. Owrzodzenie Hunnera wykryliśmy tylko u dwóch pacjentów (6,7%), którzy wszyscy należeli do trzeciej grupy nozologicznej. Iniekcja naczyniowa błony śluzowej pęcherza moczowego miała miejsce u 10 pacjentów, co stanowiło 33,3% pacjentów ze wszystkich grup. W mniejszym stopniu objaw ten był wyraźniejszy w drugiej grupie pacjentów. W niewielkim odsetku przypadków (6,7%) stwierdziliśmy pseudopolipowatość w szyi pęcherza moczowego. Objaw ten był rozłożony niemal równomiernie między pacjentkami ze wszystkich grup. Nie udało się wykryć statystycznie istotnych różnic. U 6 (20%) pacjentek stwierdzono cechy zaniku błony śluzowej pęcherza moczowego. Objaw ten dominował u pacjentek z drugiej grupy nozologicznej, tj. u pacjentek w wieku pomenopauzalnym; w tej grupie sięgał 87%, podczas gdy w pozostałych grupach wskaźnik ten nie przekraczał 7,3%. Różnice obserwowane w tym kryterium były statystycznie istotne (p <0,05). Również w drugiej grupie nozologicznej stwierdzono atonię zwieracza wewnętrznego pęcherza moczowego z wysoką istotnością statystyczną (p <0,05). W toku badania przeanalizowaliśmy skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję dopęcherzowych wlewów hialuronianu sodu (Instylan 80 mg/50 ml, Yuria-Pharm, Ukraina) w leczeniu pacjentów z przewlekłym nawracającym bakteryjnym zapaleniem pęcherza moczowego, przewlekłym pomenopauzalnym zapaleniem pęcherza moczowego oraz u pacjentów z niebakteryjnymi postaciami przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego, tj. u pacjentów z potwierdzonym niedoborem warstwy glukozaminoglikanowej pęcherza moczowego. Kryteria włączenia do grupy badanej, oprócz wyników badania morfologicznego, obejmują również wymóg nieuczestniczenia w innych badaniach oraz nieotrzymywania leczenia wlewami dopęcherzowymi przez 6 miesięcy przed włączeniem do grupy badanej. Wszystkim 30 pacjentom przepisano serię 10 wlewów dopęcherzowych po 50 ml (80 mg) roztworu hialuronianu sodu raz w tygodniu. Po indywidualnym opróżnieniu pęcherza moczowego i przygotowaniu zewnętrznych narządów płciowych 0,2% roztworem dwuglukonianu chlorheksydyny, wykonano cewnikowanie pęcherza moczowego za pomocą sterylnego cewnika do cewki moczowej. Po podaniu leku Instylan pacjentom zalecono powstrzymanie się od opróżniania pęcherza przez jedną lub więcej godzin w celu zwiększenia ekspozycji. W ciągu roku od zakończenia leczenia wskaźnik liczby nawrotów zapalenia pęcherza moczowego zmniejszył się istotnie, ponad 2-krotnie, we wszystkich grupach pacjentów, co poprawiło jakość życia naszych pacjentów. Liczba zaostrzeń zmniejszyła się 6,4-krotnie we wszystkich trzech grupach: w grupie I – o 5,8; w grupie II – o 4,5, a w grupie III – o 6,4 zaostrzenia rocznie (Tabela 1).

Analiza charakteru skarg pacjentów w grupach nozologicznych w odniesieniu do ich dynamiki, przed i po leczeniu, wykazała następujące: częstość występowania częstomoczu W grupach badawczych wskaźnik zmniejszył się 3,8-krotnie (o 63,7%); w grupie I wskaźnik zmniejszył się 4-krotnie, w grupie II – 5-krotnie, a w grupie III – 3-krotnie. Częstość nocnego częstomoczu zmniejszyła się 3,1-krotnie (tj. o 50%): w grupie I – 4-krotnie, w grupie II – 6-krotnie, a w grupie III częstość nocnego częstomoczu zmniejszyła się 2,7-krotnie. Częstość parcia naglącego zmniejszyła się 5-krotnie (o 53,4%) w trzech grupach po leczeniu. Wskaźnik ten zmniejszył się 7-krotnie w grupie I, 8-krotnie w grupie II i 2,5-krotnie w grupie III. Wszyscy pacjenci z trzech grup nozologicznych skarżyli się na ból nad spojeniem łonowym przed rozpoczęciem leczenia. Wskaźnik ten zmniejszył się 3,1-krotnie (o 63,3%) po leczeniu. Częstotliwość epizodów bólu powyżej spojenia łonowego zmniejszyła się 3,3-krotnie w grupie I, 5-krotnie w grupie II i 2,5-krotnie w grupie III.
Przed rozpoczęciem leczenia ból podczas oddawania moczu dotyczył 22 (73,3%) pacjentów, natomiast pod koniec leczenia wskaźnik ten zmniejszył się 2,7-krotnie (o 46,6%). Wskaźnik ten zmniejszył się 3,3-krotnie w grupie I, 3,5-krotnie w grupie II i 2,5-krotnie w grupie III. Częstotliwość dyskomfortu i pieczenia przy oddawaniu moczu zmniejszyła się 3,5-krotnie (o 50%) we wszystkich trzech grupach po rozpoczęciu leczenia. Wskaźnik ten zmniejszył się 6-krotnie w grupie I, 2,7-krotnie w grupie II i 3,5-krotnie w grupie III. Częstotliwość występowania dyspareunii po leczeniu zmniejszyła się we wszystkich trzech grupach, a 2,7-krotnie (o 40%) w grupach I i II, częstość występowania bólu podczas stosunku płciowego zmniejszyła się 3-krotnie, a w grupie III 2,3-krotnie. Czas trwania i nasilenie powyższych dolegliwości powodowały stres emocjonalny u pacjentów z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego w 60% przypadków. Najczęściej na początku nie wierzyli w skuteczność proponowanego leczenia, mając niekorzystne, długotrwałe doświadczenia z wcześniejszą terapią. Stres emocjonalny był wyraźnie widoczny we wszystkich trzech grupach, choć nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic. Częstość występowania tego wskaźnika zmniejszyła się jednak 2,7-krotnie (o 40%) we wszystkich trzech grupach po rozpoczęciu leczenia. Wskaźnik ten zmniejszył się 3-krotnie w grupie I, 2,3-krotnie w grupie II i 3-krotnie w grupie III (tab. 2).

Analizując dolegliwości pacjentów z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego ze wszystkich trzech grup nozologicznych, zgłaszanych przed i po zakończeniu leczenia, zwrócono uwagę na fakt, że średnia objętość oddawanego moczu (w ml) wzrosła ogółem o 45,4 ml; w grupie I o 34,2 ml, w grupie II o 60,3 ml, w grupie III o 61,2 ml.
Częstotliwość oddawania moczu na dobę zmniejszyła się ogółem 2,6-krotnie: 2,6-krotnie w grupie I, 2,6-krotnie w grupie II i 2,1-krotnie w grupie III.
Częstotliwość oddawania moczu w nocy zmniejszyła się ogółem 2,35-krotnie; 2,45-krotnie w grupie I, 2,2-krotnie w grupie II i 2,3-krotnie w grupie III (Tabela 3).

Podczas wypełniania pęcherza moczowego, za pomocą wzrokowo-analogowej skali bólu (VAS) i analizy uzyskanych danych stwierdzono, że ból dokuczał w większym lub mniejszym stopniu pacjentom ze wszystkich trzech grup nozologicznych. Po leczeniu zaobserwowano wyraźną pozytywną dynamikę: u niektórych pacjentów ból całkowicie ustąpił, a u innych zaobserwowano znaczną redukcję zespołu bólowego (Tabela 4).

W fazie badania po leczeniu zwrócono uwagę na 4-krotne (o 20%) zmniejszenie liczby próbek z istotną dla leczenia bakcylurią we wszystkich trzech grupach nozologicznych. Leukocyturia zmniejszyła się 3,5-krotnie (o 33,4%) we wszystkich trzech grupach. Najbardziej istotne zmiany dotyczyły parametrów pacjentów z grupy nozologicznej I. W pierwszej grupie pacjentów z bakteryjnym zapaleniem pęcherza moczowego najczęstszym patogenem była Escherichia coli (88,5%), natomiast Enterobacter spp., Enterococcus spp., K. Pneumoniae, P. aeruginosa wykryto w niewielkim odsetku przypadków (1,9%). Pacjenci z tej grupy zostali poddani leczeniu przeciwdrobnoustrojowemu zgodnie z danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów.
25 (83,33%) pacjentów odnotowało istotną poprawę stanu zdrowia, zmniejszenie dolegliwości; zmniejszenie częstości parć naglących oraz wydłużenie odstępów między zaostrzeniami zapalenia pęcherza moczowego. U 5 pacjentów (16,97%) nie zaobserwowano poprawy stanu klinicznego.
Lek wykazał dobrą tolerancję i bezpieczeństwo stosowania. Tylko jeden pacjent (3,33%) odmówił podania leku z powodu pieczenia. Nie odnotowano działań niepożądanych ani reakcji alergicznych w okresie badania.

WNIOSKI

1. Stosowanie wlewek Instylanu w kompleksowej terapii pacjentów z przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego wykazało wyraźną pozytywną dynamikę kliniczną u 95% pacjentów.
2. Stosowanie Instylanu spowodowało ponad dwukrotne zmniejszenie liczby nawrotów zapalenia pęcherza moczowego, co znacząco poprawiło jakość życia pacjentów.
3. Uzyskane wyniki pozwalają na rekomendowanie dopęcherzowego podawania hialuronianu sodu w planie terapeutycznym różnych postaci przewlekłego zapalenia pęcherza moczowego z niedoborem warstwy glukozaminoglikanowej.

SPIS PIŚMIENNICTWA

1. Moldwin RM, Sant GR. Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego: aktualizacja patofizjologii i leczenia. Clin Obstet Gynecol 2002;45: 259.
2. Oravisto KJ. Epidemiologia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Ann Chir Gynaecol Fenn 1975; 64:75.
3. Jones CA, Nyberg L. Epidemiologia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Urologia 1997; 49 (5A Suppl):2.
4. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Nieprawidłowa wrażliwość na potas dopęcherzowy w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego i popromiennym zapaleniu pęcherza moczowego. Neurourol Urodyn 1994;13:515.
5. Parsons CL. Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego: epidemiologia i obraz kliniczny. Clin Obstet Gynecol 2002;45:242.
6. Parsons CL, Lilly JD, Stein P. Dysfunkcja nabłonka w niebakteryjnym zapaleniu pęcherza moczowego (śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego). J Urol 1991;145: 732.
7. Daha LK, Riedl CR, Hohlbrugger G, Knoll M, Engelhardt PF, Pfluger H. Ocena porównawcza maksymalnej pojemności pęcherza moczowego (0,9) NaCl w porównaniu z 0,2 M KCl) w diagnostyce śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: prospektywne badanie kontrolowane. J Urol 2003;170: 807.
8. Ruggieri MR, Chelsky MJ, Rosen SI, Shickley TJ, Hanno PM. Aktualne wyniki i przyszłe kierunki badań w badaniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Urol Clin North Am 1994; 21: 163.
9. Ratliff TL, Klutke CG, McDougall EM. Etiologia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Urol Clin North Am 1994; 21:21.
10. Parsons CL, Housley T, Schmidt JD, Lebow D. Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego heparyną dopęcherzową. Br J Urol 1994; 73:504.
11. Hanno PM. Analiza długotrwałej terapii Elmironem w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego. Urology 1997; 49 (5A Suppl):93.
12. Morales A, Emerson L, Nickel JC. Dopęcherzowe podawanie kwasu hialuronowego w leczeniu opornego zapalenia pęcherza moczowego. Urology 1997; 49 (5A Suppl):111.
13. Wein AJ, Hanno P, Gillenwater JY. Wprowadzenie do problemu. W: Hanno P, Staskin DR, Krane RJ, Wein AJ, redaktorzy. Cystitis. Londyn: Springer Verlag; 1990. s. 3.
14. Fall M, Johansson SL, Aldenborg F. Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego: zespół heterogeniczny. J Urol 1987;137:35.
15. Peeker R, Haghsheno MA, Holmang S, Fall M. Dożylne podanie Bacillus Calmette Guerin i dimetylosulfotlenku w leczeniu klasycznego i niewrzodowego śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. J Urol 2000; 164:1912.